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全球约有2.5亿慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，其中我国约有8000万，仍是沉重的公共卫生负担。慢性HBV感染者体内持续存在较多的乙肝表面抗原（HBsAg），是导致和维持乙肝免疫耐受的重要因素之一。实现HBsAg阴转和/或血清学转换是当前慢性乙肝临床治疗的理想终点，而有效的体液免疫应答是清除HBsAg的关键。开发靶向重塑抗HBsAg体液免疫应答的治疗策略，对于推进慢性乙肝的功能性治愈至关重要。然而，当前对HBsAg特异性B细胞应答受损相关分化事件和功能表型特征尚缺乏深入系统的认知，缺乏研究工具是其主要限制因素之一。
夏宁邵团队基于前期筛选的候选乙肝治疗性抗体E6F6，构建了可用于持续追踪HBsAg特异性B细胞的E6F6-B BCR敲入工具小鼠模型。基于E6F6-B细胞过继转移模型，探索了HBsAg特异性B细胞在接种治疗性疫苗后的分化轨迹和特征，发现在HBV携带小鼠中HBsAg特异性B细胞分化出一群功能表型失常的非典型前体样浆细胞（atypical pre-PC），标志物表现为BLIMP-1+ IRF4+ CD40- CD138- BCMA-，其抗体分泌能力明显低于对照组。尽管此类atypical pre-PC表达浆细胞分化的关键转录因子BLIMP-1，但其中对于浆细胞存活至关重要的CD138和BCMA为阴性，并且BCR信号、内质网压力和凋亡相关信号通路显著上调，进而在疫苗接种后的第13天至20天快速消失。为了克服该治疗性疫苗在HBV携带小鼠中诱导功能性B细胞应答受损的问题，研究团队利用治疗性抗体先持续抑制乙肝表面抗原，再进行治疗性疫苗免疫，结果显示序贯联合疗法可显著诱导更多的正常浆细胞生成，并产生更高水平的功能性抗体，进而实现更佳的HBsAg清除效果。该研究从慢性HBV感染中B细胞应答受损的机制研究出发，进而提出具有更优治疗效果的序贯联合疗法，对相关乙肝治疗新药的临床开发具有指导意义。
高水平HBsAg持续存在导致治疗性疫苗诱导的浆细胞分化缺陷
近日，该研究成果以题为“Therapeutic vaccine-induced plasma cell differentiation is defective in the presence of persistently high HBsAg levels”的研究论文在线发表于Journal of Hepatology。厦门大学戚若垚、付饶、雷兴、何锦航为该论文的共同第一作者。厦门大学夏宁邵、张天英、袁权，福建医科大学林旭教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、福建省自然科学基金以及中央高校基本科研业务费的支持。
论文链接：
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)00111-9/abstract
（图/文 国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心）
